“非凡开讲”第十二期|NGS蓄势待发推动肉瘤精准诊疗不断前行

从直观到精微,从对“症”到对“基因”,肿瘤精准诊疗不断迈向高远,技术革新赋予“精准”的内涵愈加丰富。在复杂的真实世界实践中,在疾病全程管理过程中,如何应用好二代测序(NGS)等先进技术、利用好精准治疗“武器”,是临床医生面对的重要课题。为此,本报携手

本期特邀中山大学肿瘤防治中心张星教授和湖南省肿瘤医院李先安教授聚焦晚期肉瘤治疗现状与进展,结合临床实践体会,分享NGS等新兴技术为肉瘤诊疗带来的重要改变,展望精准检测技术未来在肉瘤领域的探索方向。

现阶段,化疗仍是大部分肉瘤患者的一线治疗选择,特别是尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、黏液/圆细胞脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤等对化疗敏感或较为敏感的病理亚型,而高分化脂肪肉瘤对化疗不敏感。阿霉素与异环磷酰胺是肉瘤化疗治疗的两大基石,阿霉素与异环磷酰胺联合方案与阿霉素单药相比可改善无进展生存期(PFS),提高客观缓解率(ORR),使肿瘤缩小,患者症状减轻,部分患者可重获手术治疗机会。肉瘤的联合治疗方案包括AIM方案、MAID方案、AD方案等;横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤常用效果较好的联合治疗方案有VAC/IE交替方案、伊立替康联合替莫唑胺,伊立替康联合氮烯咪胺(DTIC)等;吉西他滨联合多西他赛对于平滑肌肉瘤效果较好,血管肉瘤可选择紫杉醇治疗。

一线标准治疗失败的肉瘤患者可考虑通过基因检测指导二线治疗。部分病理亚型患者,一线化疗失败后可选择靶向治疗,常用靶向药物有安罗替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼等。安罗替尼为抗血管生成多靶点药物,可用于肉瘤二线治疗,也可作为腺泡状软组织肉瘤的一线治疗方案。此外,可根据不同的靶点针对性选择治疗药物,因此需要基因检测的支持,如ALK融合炎性肌纤维母细胞瘤患者可选择ALK抑制剂、NTRK融合肉瘤患者可选择 NTRK抑制剂,CDK4扩增的脂肪肉瘤患者可选择CDK4抑制剂等。免疫治疗除了考虑病理亚型以外,也需要参考基因检测提供的其他相关数据如TMB或MSI/MMR,预测未来的免疫治疗效果。

我们团队首次在软组织肉瘤中开展表观遗传学药物HDAC抑制剂(西达苯胺)联合PD-1抗体(特瑞普利单抗)治疗的临床试验,取得了良好的客观缓解率和生存率,且与常规化疗相比,毒副反应较小。通过全外显子组测序并结合药物靶点筛选的方法,发现在脂肪肉瘤等一系列亚型的软组织肉瘤中存在HDAC基因家族的扩增。另外,团队还发现西达苯胺通过激活转录因子 STAT1调控PD-L1组蛋白乙酰化水平,进而诱导软组织肉瘤中PD-L1的表达上调,增强免疫治疗疗效;西达苯胺联合PD-1抗体能诱导肿瘤微环境内CD8+T淋巴细胞等免疫细胞浸润,减少髓系抑制性细胞(MDSC)免疫抑制细胞的浸润,从而提高免疫治疗效果。

此外,我们团队也开展了MDM2抑制剂临床试验、TCR-T免疫细胞治疗临床试验。MDM2抑制剂可用于MDM2基因扩增患者,此外对P53野生型患者效果较好;TCR-T细胞治疗临床试验可适用于肿瘤抗原NY-ESO-1表达阳性(基因型为HLA-A*02:01)的肉瘤患者;以上情况都需要基因检测指导,体现了精准治疗理念。同时,该TCR-T免疫细胞治疗临床试验也是我国首个TCR-T治疗实体瘤的注册临床试验,期待取得理想效果。

化疗、靶向治疗、免疫治疗等的联合应用,仍然是未来肉瘤领域研究的热点方向。抗血管生成药物联合免疫治疗可协同增效,抗血管生成药物可使肿瘤坏死,抗原释放;使肿瘤血管正常化的同时改善免疫微环境,促使T淋巴细胞在

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