「双免疫疗法」竟导致这种严重不良反应?据说只有1%的医生见过!

原标题:「双免疫疗法」竟导致这种严重不良反应?据说只有 1% 的医生见过!

免疫检查点抑制剂(ICI)改变了多种肿瘤患者的预后,但是也带来了特殊的免疫相关不良事件(irAE)。这些 irAE 可累及全身各个器官系统,严重时可危险生命,因此在使用 ICI 治疗的过程中,医生应提高对 irAE 的认识和管理。

JTO Clinical and Research Reports杂志刊登一例严重 irAE 病例。肺癌患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后,同时出现免疫相关肺炎和罕见的细胞因子释放综合征(CRS)。

64 岁女性,主因乏力,头晕伴严重贫血和白细胞增多症入院。吸烟 45 包年。

胸部 CT 示右肺上叶占位,病理示产生粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的多形性癌。胃镜检查发现十二指肠出血病灶,病理考虑肺癌来源。患者诊断为肺部多形性癌,cT2aN0M1b,Ⅳb 期。检测示驱动基因阴性,PD-L1 TPS 60%。

患者接受纳武利尤单抗 360 mg Q3W+伊匹木单抗 1 mg/kg Q6W,治疗 3 周后因 2 级免疫相关皮疹予 20 mg 泼尼松龙治疗。评效发现十二指肠转移灶具有退缩趋势,而肺部病灶原发性耐药。

治疗开始 3 月后,患者突发恶心,头晕,显示休克体征。检查发现左上肺炎具有浸润性阴影,降钙素原升高达70.29 ng/mL。转入重症监护室(ICU),经验性使用广谱抗菌药物,并开始升压药物治疗。痰和外周血培养未见感染性病原。

怀疑患者发生 CRS,予激素冲击和托珠单抗治疗,患者血压迅速上升。但是肺部浸润影依旧快速进展,氧合迅速恶化,需机械通气。血浆 IL-6 水平升高至25100 pg/mL。支气管肺泡灌洗液(BALF)显示大量中性粒细胞浸润。

由于托珠单抗对肺部疗效有限,使用英夫利昔单抗治疗。肺部浸润影在 1 周内迅速消失,患者去除机械通气。离开 ICU 后患者又表现出 CRS 体征,患者继续接受托珠单抗治疗,出院后口服吗替麦考酚酯。出院后 2 周由于肿瘤迅速进展而死亡(图 1)。

图 1 患者接受托珠单抗和英夫利昔单抗治疗后肺部表现(图源:参考文献 1)

患者诊断为多形性肺癌伴十二指肠转移。肺癌十二指肠转移罕见,发生率约为0.2%~1.7%。病例中活检证实为同一组织来源,均为高 PD-L1 表达和罕见 G-CSF 产生肿瘤。

肿瘤来源 G-CSF 可能导致严重 irAE 的发生。原发灶接受免疫治疗无效,G-CSF 刺激持续,导致外周血白细胞计数和 C 反应蛋白(CRP)升高。G-CSF 受体阻滞可降低 irAE 风险。

患者在免疫治疗后 3 月,随着肿瘤进展发生 CRS 和严重免疫相关肺炎。肺炎是 ICI 少见但可威胁生命的不良反应,发生率不足5%,3 级以上肺炎发生率0~1.5%,其中 35% 可致死亡。

PD-1 抑制剂导致肺炎发生率高于 PD-L1 抑制剂,联合 CTLA-4 抑制剂后较单纯 PD-1 抑制剂的肺炎风险升高 104%。肺炎的中位发生时间是 2.8 个月,还有报道在免疫治疗后数年发生。

症状包括呼吸困难,咳嗽,发热等,1/3 患者无症状,仅有影像学异常。影像学表现各异。诊断需考虑胸部(高分辨)CT,氧饱和度监测,病原体感染相关检查,肺功能,酌情考虑 BALF,不典型病变考虑活检。注

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