肺癌靶向治疗:EGFR-TKI市场变化及药物研发进展

近十年来,随着基因及组织学等基础学科的进展,针对肺癌的治疗方法也在不断进步。尤其是以抑制EGFR或ALK 的分子靶向药物被批准用于治疗基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。

随着EGFR-TKI类药物治疗晚期NSCLC的各类研究层出不穷,相关证据也越来越多,多种权威指南推荐TKI治疗晚期NSCLC的范围涵盖晚期NSCLC的一线、二线和三线治疗甚至维持治疗。针对晚期NSCLC患者,EGFR-TKI已成为进展期EGFR突变阳性患者的标准治疗方式。

EGFR作为肺癌领域内热门靶点,EGFR-TKI适用于晚期NSCLC各阶段。据药融云数据库显示,目前在中国EGFR抑制剂上市药物已达到8个。其中包括3个一代药物,2个二代药物以及3个三代药物,形成了国内非小细胞肺癌治疗EGFR-TKI“三代同堂”的市场局面。

第一代 EGFR 酪氨酸激酶可逆性抑制剂,属于苯胺基喹唑啉类,可竞争性地抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶活化区域位点的结合,从而阻断下游的蛋白激酶B(PKB/AKT)、STAT通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAKP)激活途径,阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号转导通路。

治疗效果:采用第一代EGFR-TKI治疗后的大部分肺癌患者会在治疗后 1 年左右出现耐药,T790M突变出现在约 49%~63%获得性耐药患者的组织标本中,被认为是第一代TKI耐药的最主要原因。

第二代EGFR-TKI与第一代不同的是其与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的,同时也是泛HER抑制剂,可以同时抑制EGFR、HER-2和HER-4三种受体磷酸化及其后续的激酶活性。

治疗效果:与第一代TKI 相比,第二代TKI具有作用靶点多,不良反应强的特点,这也奠定了其临床获益比第一代TKI更显著的大趋势,同时也面临患者耐受性差的难题。

第三代TKI主要通过与酪氨酸激酶结合域Cys797形成共价键结合而抑制信号通路的传导,避开T790M。

第三代EGFR-TKI药物相较于一二代药物,表现出更为优异的临床效果,促使第三代药物在全球快速替代一二代。

从药融云全球药物销售数据分析可以看到,在2016年之前,一代药物尤其是厄洛替尼、吉非替尼占市场主导地位;二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果,并且靶点多患者耐受性比较低,导致二代药物自上市之后表现欠佳。

三代药物主要以奥希替尼为主,其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效,并且能克服T790M 突变导致的耐药性,同时耐受性良好。

未来EGFR-TKI将主要以第三代药物为主,且由于患者众多市场庞大,也势必成为未来研发的热门药物。

中国三代EGFR-TKI相继进入医保,促使其快速替代一二代药物,整体市场呈现快速增长态势。

从药融云数据库中国EGFR-TKIs销售情况来看,埃克、吉非替尼(第一代)作为之前该市场的销售最大的两个药物,目前受到三个三代EGFR-TKI药物的挑战。

在2016年之前,EGFR-TKI主要以一代药物(吉非、厄洛、埃克替尼)为主,二代药物表现欠佳,并且自2016年吉非替尼进入医保后,价格大幅下降,并且伴随奥希替尼17年初上市,18年进入医保后,一二代药物市场将逐步被三代药物取代。

值得一提的是,阿美替尼是豪森药业自主研发的我国首个三代EGFR-TKI药物。从药融云中

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