不老的老靶点c-MET靶向药或将迎来新突破

癌基因与肿瘤的关系成为当今生命科学研究领域的热点。间质表皮转化因子(c-Mesenchymal Epithelial Transition factor, c-MET)属于受体酪氨酸激酶家族,在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。越来越多的证据显示,c-MET基因突变、过表达和扩增发生在胃癌、大肠癌等多种人类肿瘤类型中。

同时,c-MET的高表达与作用于相关信号通路的药物耐药性密切相关,是癌症患者不良预后的主要原因之一。c-MET抑制剂在一些临床试验中表现出了良好的应用前景,多年来一直是热门分子治疗靶点。

间质表皮转化因子(c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-MET)原癌基因位于人类7号染色体的长臂(7q21-31),编码190 kDa的跨膜糖蛋白c-MET酪氨酸激酶受体,该受体细胞外区域由SEMA结构域、PSI结构域和4个IPT结构域组成。美国国立癌症研究所的科学家George F.Vande Woude等1985年发现了c-MET,可在各种上皮细胞的表面表达;在控制细胞增殖、存活、运动和形态发生等许多关键细胞过程中发挥重要作用。

▲ a :人类c-MET和HGF基因的结构域结构。b :两对c-MET/HGF全息复合体的3D模拟图。

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是c-MET的配体,也称为离散因子(scatter factor, SF)。HGF可由间充质细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞合成,并通过旁分泌机制激活HGF/c-MET信号通路,诱导受体二聚并激活下游信号转导,发挥其生物学功能。

c-MET在乳腺、结肠、胃、肾、肝、肺、胰腺等原发性上皮癌中过度表达,表达增加的范围为乳腺癌35%-65%,胃癌30%-70%,胰腺癌25%-60%,肝细胞癌25%-60%,肾细胞癌15%-80%,非小细胞肺癌35%-70%。

c-MET通路异常激活主要原因是MET 14号外显子跳跃突变等。外显子最后一个核苷酸的点突变经常导致外显子跳读(exon skipping)。正常情况下,MET 14号外显子侧翼的内含子可在前mRNA中被剪接出来,含MET 14号外显子的mRNA可以被正常翻译成为功能性MET受体。

当MET 14号外显子发生特定点突变,可能导致MET基因转录后,前mRNA的剪接过程中14号外显子随其两端的内含子一同被剪接,从而产生缺少MET 14号外显子的成熟mRNA,进而翻译形成特定结构域缺失的MET蛋白,该蛋白降解率减低,稳定性增加,持续激活下游信号,最终成为致癌因子。

在正常情况下,c-MET/HGF可以介导胚胎发生、组织再生、伤口愈合以及神经和肌肉的形成。作为一种原癌基因,c-MET的异常激活可促进多种癌症的发展和进展,具体包括胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌,以及神经系统癌症,如胶质母细胞瘤。

c-MET/HGF受体配体结合后,引起受体酪氨酸磷酸化,激活多种下游信号通路,包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸肌醇 3 激酶-Akt(PI3K-Akt)和核因子kappa-b(NF-κb),触发一系列病理过程,包括增殖、转移和抗药性。

c-MET与HGF的结合使c-MET的结构变化;结合Grb2随后激活鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs),如SOS。SOS

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