老树发新芽——第四代EGFRTKI及创新疗法研究

表皮生长因子受体(EGFR)这个靶点是医药人的老朋友了,约30%-40%的亚洲非小细胞肺癌(NSCLC)患者在确诊时携带EGFR突变。有意思的是,针对EGFR突变的NSCLC,女性患病比例高于男性,不吸烟人群的患病比例高于吸烟人群。

面对庞大的患者人群,一批制药企业在EGFR这一靶点上争得头破血流,目前EGFR TKI已历经3代靶向药物,并有望迎来第4代靶向药物。其中,第一代EGFR-TKI靶向药物,如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,针对EGFR的黄金突变——即EGFR基因的19号外显子缺失突变(delE746-A750)和21号外显子的点突变(L858R)拥有良好的治疗效果。第二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达克替尼,但由于疗效较一代药物并未出现显著提升,且副作用更大,因此临床应用并不广泛。

第三代EGFR-TKI包括大名鼎鼎的奥希替尼,以及近年来获批上市的阿美替尼和伏美替尼。尽管第一、二代EGFR TKI疗效显著,但大部分的患者用药后1-2年出现耐药,其中约50%-60%的患者耐药与T790M突变相关。为了克服EGFR T790M突变,第三代EGFR-TKI横空出世,目前第三代EGFR-TKI已被美国和中国权威的肺癌诊疗指南推荐作为EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLC的治疗首选。

然而,即便是第三代EGFR TKI,使用后亦会出现耐药,究其原因,在于克服了T790M突变后随即而来的更为错综复杂的C797S突变。研究人员发现,在服用第三代EGFR靶向药的患者人群中,20%-40%会产生两种三重突变,分别是Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突变。C797S位于EGFR基因第20号外显子编码的酪氨酸激酶结构域,是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点。C797S突变体现为半胱氨酸残基错义突变成丝氨酸,这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合,从而无法阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游信号通路的活化。

第四代EGFR TKI有望克服一代EGFR TKI耐药且携带T790M突变的患者,或者用于三代EGFR TKI耐药且携带C797S突变的患者,而被寄予厚望。放眼全球,目前尚无四代EGFR TKI获批上市,临床进展居前的包括EAI045、JBJ-04-125-02、TQB3804等。

(1)EAI045:早在2016年,《Nature》发表的一篇文章指出,克服奥希替尼耐药的第四代EGFR TKI有望问世,该药物即EAI045。EAI045与ATP位点的结合不依赖于Cys797,从而克服了T790M/C797S突变患者的耐药问题。根据当时的研究数据,EAI045联用西妥昔单抗在小鼠模型中实现了接近80%的客观缓解率。

然而,在后续的研究中,科学家发现EAI045必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出疗效,无法单独单用,而西妥昔单抗会对野生型EGFR产生毒副作用,如严重的皮肤毒性。

(2)JBJ-04-125-02:JBJ-04-125-02是研究人员针对EAI045作为母核进行优化而筛选得到的高药效、低毒性、对EGFR突变有效的全新款四代抑制剂。JBJ-04-125-02克服了EAI045须联用西妥昔单抗治疗的问题,实现了单独使用,同时增强了C797S基因突变的抑制能力。此外,该药物与奥希替尼联合使用时,可形成双药同时共结合的治疗效果,并且奥希替尼还能促使JBJ-04-12

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