双口服联合疗法!阿帕替尼联合吉非替尼3期研究结果发表

7月6日,恒瑞医药宣布,一项探索阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的3期临床研究(ACTIVE研究),近日于国际胸部肿瘤领域知名期刊《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology)上发表。据悉,该研究由中山大学肿瘤防治中心双口服方案可显著延长无进展生存期(PFS),有效延缓耐药,同时治疗用药更加便利

阿帕替尼是恒瑞医药创新研发的一款VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,已在中国获批治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。吉非替尼是第一代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)肺癌靶向药。

当前,EGFR-TKIs 是EGFR基因突变型晚期非小细 胞肺癌 患者的一 线标准治疗,但如何解决耐药问题是临床亟须攻克的难关。作为首个探讨VEGFR-TKI联合EGFR-TKI双口服方案治疗EGFR突变阳性NSCLC的3期研究,ACTIVE研究备受关注。

ACTIVE研究(CTONG1706)是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照3期研究。该研究纳入了18-75岁伴有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变),既往未接受过化疗或靶向治疗的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者,1:1随机接受口服阿帕替尼(500mg)联合吉非替尼(250mg)(试验组)或安慰剂联合吉非替尼治疗(250 mg)(对照组)。

研究结果显示,双口服方案可显著延长独立影像学审查委员会(IRRC)评估的疾病中位PFS。数据截止至2020年1月15日,中位随访时间为15.8个月。根据IRRC评估,试验组患者PFS为13.7个月、对照组为10.2个月。两组12个月PFS分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与主要终点结果保持一致。两组OS数据均尚未成熟。基于患者特征的亚组分析结果显示,亚组PFS获益与整体人群一致。同时安全性方面未有新的安全性信号。

在EGFR-TKI耐药机制研究方面,ACTIVE研究亚组分析显示,TP53突变的患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS有获益更多的趋势,特别是对TP53 外显子8突变的患者,获益更显著。这一亚组分析结果对于EGFR-TKI联合抗血管生成药物的精准化应用提供了新思路。

ACTIVE研究主要研究者、中山大学肿瘤防治中心张力教授介绍,EGFR驱动基因的发现以及TKI药物的上市是NSCLC治疗领域的重大突破,驱动这类患者生存期得到显著提升。但随着而来的耐药问题成为新的困境:50%以上的患者在服用一代TKI药物10个月左右便会出现耐药情况,服药2年内出现耐药的患者比例高达90%。

一直以来,学者们始终致力于攻克靶向药的耐药难题。为延缓耐药,目前临床上主要采取两种方案:一是将第三代TKI提前到一线治疗使用,但三代TKI耐药后目前仍没有标准治疗方案;其二,为解决TKI耐药难题,一线治疗后采用新的联合治疗方案是临床探索方向之一。 ACTIVE研究则 开创性地选择了小分子口服抗血管生成抑 制剂联合EG FR-TKI,双口服方案在保证治疗效果的同时,提高了治疗便利性和可持续性,为临床提供了新的选择。

另一主要研究者赵洪云教授介绍,在本研究开展之前,全球范围没有阿帕替尼联合吉非替尼的相关探索,因此该联合方案的安全性和有效性都属未知。早在2016年,团队便率先开展了二者联合的1期临床研究,确定了500mg剂量阿帕替尼具有出色的疗效和安全性。

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