Cancer:达沙替尼治疗CML:减量停药时代是否已来临?

慢性髓性白血病(CML)已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)长期控制的慢性疾病,患者获得长生存后,其治疗重点也转移至药物剂量优化问题,从而在维持治疗效果的同时减少不良反应,并降低经济负担。本综述总结了近期临床试验数据,提示更进一步优化剂量可能可以在减少副作用的同时维持药物的有效性。

慢性髓性白血病(CML)已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)长期控制的慢性疾病,患者获得长生存后,其治疗重点也转移至药物剂量优化问题,从而在维持治疗效果的同时减少不良反应,并降低经济负担。本综述总结了近期临床试验数据,提示更进一步优化剂量可能可以在减少副作用的同时维持药物的有效性。

慢性髓性白血病(CML)已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)控制的慢性疾病。美国过去10年中,CML发病率稳定,但2004年至2013年,死亡率平均下降了3.1%(图1)。

达沙替尼是二代BCR-ABL的靶向TKI,目前批准了2种剂量方式:1)初诊CML慢性期(CML-CP)者或对于先前治疗抵抗/耐药者:每日100mg;2)CML加速或急变期(CML-AP/BP)者,或对先前治疗抵抗/耐药的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)者:每日140mg。其剂量优化目标包括:1)维持细胞遗传学和分子遗传学反应;2)最小化药物不良反应(AEs)。

本综述讨论总结了已发表的回顾性分析及正在进行的前瞻性研究,旨在阐明达沙替尼剂量优化相关问题。

目前批准的达沙替尼剂量来自两个关键性的临床试验。CA180-034试验纳入了伊马替尼抵抗或不耐受的CML-CP患者,对比100mg、qd和70mg、bid的用药方案,结果显示前者持续有效、长期安全。CA180-056 DASISION实验纳入初诊CML-CP患者,对比达沙替尼100mg、qd和伊马替尼400mg、qd,纳入患者至少服药5年。结果显示前者的有效性更高且长期安全,成为初诊CML-CP患者最优剂量选择。

已有数据显示,在长期治疗中,改变达沙替尼100mg、qd剂量可在减少AEs的同时保持有效性。一项2期DARIA-01研究纳入了CML-CP患者,研究当AEs导致调整药物剂量时,影响有效性和患者依从性的因素。当患者出现≥2级非血液学AE或≥3级的血液学AE时,达沙替尼的剂量由100mg、qd减量为50mg、qd。约25%的患者在治疗前3个月减少剂量,34%的患者在前6个月减少剂量。6个月时,25%(78%)的患者获得完全细胞遗传学反应(CCyR),13例患者(40%)获得主要分子学反应(MMR)。此外,剂量调整后,分子学反应维持的同时,胸腔积液得到了有效控制。

一线OPTIM DASATINIB试验是目前唯一进行治疗药物监测的前瞻性研究,为纳入289例CML-CP患者的2期试验,通过达沙替尼的血浆浓度决定剂量最优策略。对于最低血浆浓度较高(Cmin≥3nmol/L)的患者,减少药物剂量(减量幅度:每15天减少20mg至每日减少40mg),目标Cmin<3nmol/L。初步结果显示治疗药物监测策略可以减少胸腔积液的渗出,同时不减少药效动力学。24个月时,约88%的高Cmin值且降低达沙替尼剂量的患者获MMR;69%获得MR4.0分子学反应,39%的患者获MR4.5(即CMR)。剂量优化策略减少了胸腔积液发生风险,与过去回顾性研究结论一致。

达沙替尼间歇给药,即服药3-5日+停药2-4天的周疗策略可以在维持

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