专访江会锋丨中科院天工所团队创建两步酶促DNA合成技术合成准确率提高至987%有望将成本降

原标题:专访江会锋丨中科院天工所团队创建两步酶促DNA合成技术,合成准确率提高至98.7%,有望将成本降低2~3个数量级

早在 19 世纪 50 年代,DNA 合成甫一提出,就分为化学合成和生物合成两种技术模式。19 世纪 80 年代起,固相亚磷酰胺合成法问世之后,DNA 化学合成技术发展得如火如荼,很快趋近成熟。相对来说,由于蛋白质酶元件的设计改造技术的尚未完善,基于酶法的 DNA 合成技术一直处于停滞状态。

随着合成生物学的迅猛发展,整个领域对于长片段 DNA 合成的需求日益增长。化学合成法由于其合成长度及成本存在难以逾越的极限,成为限制合成生物学蓬勃发展的核心技术瓶颈。酶促 DNA 合成技术由于其绿色环保且在合成长度、效率和成本方面的巨大潜力,成为 DNA 合成未来发展的重要方向,吸引了众多研究人员的目光。

国际上,DNA 生物合成的相关研究正在加速中。2018 年,合成生物学大牛 Jay D. Keasling ,通过在核苷酸的碱基端添加修饰基团,使底物与末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)连接在一起,采用交联体的策略合成 DNA;随后, George Church 利用 TdT 在 DNA 链 3’末端掺入多个核苷酸,进行 DNA 存储研究。此外,同样基于 TdT 酶合成 DNA 技术的法国公司 ——DNA ,在去年短短的三个月内,拿到了 2 亿美元的融资。近期,中国同样实现了酶促 DNA 合成的重大突破。

本次,生辉 SynBio 邀请到中国科学院天津工业生物技术研究所的 江会锋 研究员,与我们一起分享他在酶促 DNA 合成方面的研究进展。

江会锋 博士就读于中科院昆明动物研究所,2008 年毕业后前往美国康奈尔大学开展博士后研究,2012 年底回到国内,至今一直在中科院天津工业生物技术研究所任研究员。其核心研究内容为新酶设计改造,应用方向包括天然产物合成、二氧化碳生物转化以及 DNA 生物合成。

2017 年, 江会锋 从事合成生物学研究已有几年时间。当时,无论是技术层面还是价格层面,中国的 DNA 合成市场都还没有特别大的进展。

“我们考虑后认为应该从底层技术寻求突破,并去国外参观学习了包括 Dr. Oligo 第一代柱式合成仪、CustomArray 电催化芯片合成仪、Twist Bioscience 高通量 DNA 合成仪等先进技术。同时对国内市场进行深度调研,综合 “生物合成技术” 研发空白和前景良好的情况,最终决定开发 DNA 生物合成仪。” 江会锋 江会锋告诉生辉 SynBio。

研发过程中, 江会锋 认为对他最难的部分是构建 DNA 酶促合成方法的合成和检测体系,包括修饰的核苷酸原料合成、高通量 DNA 检测方法、DNA 循环合成工艺等。相对来说,大家公认的最难的酶设计改造部分,反而他这部分更加擅长,对此也更有信心。

本次文章报道不仅解决了 DNA 聚合酶的改造设计工作,还解决了高通量方法、循环合成工艺等难题。目前,国际上酶促 DNA 合成研究中,大部分还在使用哺乳动物来源的 TdT 酶。这种酶在动物体内用于抗体可变区的合成,与免疫功能相关,在包括鸟类、两栖类等多种动物体内都存在。据 江会锋 介绍,团队通过生物信息数据库的筛选与功能测试,率先发现鸟类来源的 TdT 酶活性更高,并将其应用于 DNA 生物合成的研究。

图丨不同 TdT 直系同源物的聚合活性和

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