三代靶向药奥西替尼一线治疗耐药后该怎么办?

最近一个52岁的晚期肺腺癌病人,在问诊平台咨询这样一个问题:2020年01月确诊肺腺癌,因为肾上腺转移无法手术,考虑三代靶向药治疗效果好,直接使用了奥西替尼,如今2年了,复查CT发现肝脏有多发转移灶。

奥希替尼的问世,为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期延长带来更多可能。不少病人服用奥西替尼长期带瘤生存,生活质量很高,甚至有超过5年没耐药的案例。

2019年8月31日,国家药品监督管理局批准奥希替尼(泰瑞沙)用于EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌的一线治疗,这是一个具有重大意义的好消息。

研究显示,一线使用奥希替尼治疗EGFR阳性肺癌,耐药后使用放化疗等综合治疗方式,病人的中位总生存期是41.4个月,达到了一代靶向药的2倍之多。

作为第三代EGFR-TKI,奥希替尼一线治疗后一旦发生耐药,下一步治疗该如何进行呢?

若想找到奥希替尼一线治疗后发生耐药的解决办法,首先我们要知道,奥希替尼产生耐药的原因有哪些。

FLAURA研究揭示:奥希替尼的一线耐药机制分为EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药,分别以获得性EGFR突变(如C797S突变)和MET扩增为代表。其他耐药机制包括组织学转化和其他旁路融合等。

EGFR获得性C797S突变多见,针对C797S单突变(也就是没有了T790M突变),可以再次选择一代靶向药。

针对C797S顺式突变可以选择布加替尼,布加替尼于2017年4月被FDA批准用于克唑替尼耐药或者不能耐受的患者,在临床试验过程中针对奥西替尼耐药后的部分C797S突变患者也同样有效。

目前针对C797S突变已出现了多种治疗方法,在一项纳入21例EGFR C797S患者的Ⅰ期研究中,有7例患者对EGFR/MET特异性双抗JNJ-61186372治疗敏感。在另一项Ⅰ期研究中,EGFR-TKI联合耐昔妥珠单抗治疗4例C797S阳性患者,其中有2例患者对治疗敏感。

MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因,约占20%左右,而针对MET扩增靶药也较多,比如克唑替尼、卡博替尼(XL184)、赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等。

2020年5月6日美国FDA批准卡马替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌。对于MET扩增,卡马替尼联合吉非替尼也显示出一定的疗效。

而一项“特泊替尼联合EGFR-TKI用于经EGFR-TKI治疗后出现获得性耐药并表现为MET过表达或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC”研究结果显示,特泊替尼联合组的中位OS为17.3个月,化疗组为11.7个月,有统计学差异。显示,特泊替尼对EGFR耐药后MET扩增有较好的疗效。

部分非小细胞肺癌病人经三代奥西替尼治疗耐药后,会出现细胞转化,从非小细胞肺癌转化成恶性程度更高的小细胞肺癌,这时候就需要按小细胞肺癌治疗方案来治疗,包括全身化疗及联合免疫治疗。

极少数病人会出现HER2扩增和BRAF突变,针对这类突变同样有相应的靶向药可用。HER2突变可以考虑国产吡咯替尼,在2022年肺癌NCCN指南中新增T-DM1和T-DXd两个抗体偶联药物(ADC)的治疗推荐。BRAF突变可考虑曲美替尼和达拉菲尼。

由此可见,三代奥西替尼耐药后突变基因比较复杂,一般建议病人再次取材或者抽血进行基因检测,针对性的使用靶向治疗。

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