克唑替尼逆转洛拉替尼耐药一例

自2016年AliceT.Shaw在新英格兰医学杂志(NEJM)报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药(ALKC1156/L1198F)之后,最新一期临床肺癌杂志(Clinical Lung Cancer)又报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药病例。

一位40岁女性于2012年10月确诊为肺腺癌,分期为cT1bN2M1c,IVB,多发脑转移。手术切除了位于脑右颞叶的一个大病灶,并检测出ALK融合阳性。全脑放疗之后,2012年11月开始克唑替尼治疗,部分缓解,至2013年8月进展。

然后开始6个疗程的培美曲塞联合卡铂序贯11个疗程的培美曲塞,于16个月后进展。2014年11月开始阿来替尼,部分缓解,10个月后进展。多西他塞单药化疗无效,接着使用克唑替尼,锁骨上淋巴结,纵膈淋巴结和右肾上腺转移病灶进展,脑右额叶新增病灶。

患者随后参加洛拉替尼二期临床研究,所有转移病灶缩小,9个月后发现一处纵膈淋巴结转移病灶直径增大25%。该临床研究允许疾病进展后继续使用洛拉替尼,但不允许局部治疗,因为此处纵膈淋巴结转移病灶增长缓慢,而且其它病灶稳定,洛拉替尼继续使用了7个月。此后患者拒绝化疗,于2017年10月重启克唑替尼,纵膈淋巴结转移病灶明显缩小,14个月后全身病灶仍在稳定中。

作者使用赛默飞新一代测序(Oncomine Dx Target Test,23个基因)检测了脑病灶手术切除标本和洛拉替尼治疗前后的纵膈淋巴结转移病灶标本,结果见表1。

所有的标本均显示MET蛋白高表达,脑病灶手术切除标本中MET呈高水平磷酸化,洛拉替尼治疗前的纵膈淋巴结病灶标本中MET磷酸化消失,洛拉替尼治疗后的纵膈淋巴结病灶标本中MET呈局部高水平磷酸化。

再使用赛默飞新一代测序(Oncomine Comprehensive Assay v3,161个基因)检测了洛拉替尼治疗后的纵膈淋巴结病灶标本,发现一个低等位基因频率的ALK突变(G1269A)和MET扩增(2.61)。

MET扩增是布格替尼、赛瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼的耐药机制之一,而克唑替尼是ALK/ROS1/MET抑制剂。

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