名医说|广东省肺癌研究所所长钟文昭:多学科综合订制个性化方案让肺癌诊疗少走弯路

肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,患者总体五年生存率不足15%。根据组织病理学特点,肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%,小细胞肺癌则占15%左右。

2004年以前,手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。早中期患者可通过手术切除肿瘤,5年生存率可达40%-80%。然而,肺癌早期具有隐蔽性,约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移,已失去手术机会,只能以放化疗为主,大量正常细胞也在治疗过程中被细胞毒性药物杀死,副反应较严重,治疗效果也有待进一步提升。

不过好在,近年来,我国肿瘤诊疗水平在稳步提升,临床治疗方案也逐步趋向精细化。目前,中国已经出现较多全球首创或同类最优的真正世界领先的创新疗法,包括新的靶点、作用机制、药物形式等,为肿瘤治疗开辟了新的探索领域。

那么,在创新药物不断出现的基础上,肺癌患者是否就能实现规范化的治疗,获得较好的生存获益?4月15日-21日是第28届全国肿瘤防治宣传周,今年的主题是:“癌症防治 早早行动”。借此机会,21世纪经济报道“名医说”栏目专访了广东省人民医院肿瘤医院副院长、广东省肺癌研究所所长钟文昭教授,就肺癌防治的重点问题进行专业解答。

《21世纪》:目前我国NSCLC患者的早期诊治现状存在哪些问题?存在哪些尚待解决的痛点?您认为应该如何解决?

钟文昭:现在肺癌的发生率较高,位列各瘤种前列。在筛查上,总体而言,国外肺癌筛查年龄是在55岁以上人群,在国内大城市基本是集中于40岁以上人群。肺癌在早期阶段症状较少,因此被确诊肺癌的患者70%以上都是局部晚期或晚期肺癌,治疗效果不乐观,因而早期发现、早诊早治是提高肺癌治愈率、降低死亡率的关键。如果不幸被确诊为中晚期肺癌,近年来,随着靶向药物、免疫治疗药物、多学科综合治疗的发展,这些患者通过精准的个体化治疗,总体生存率也得到了改善。过去,晚期肺癌一般五年生存率只有1%-5%,现在经过个体化的靶向、免疫治疗,晚期肺癌患者五年生存率已经可以达到20%-30%。而中期的肺癌、局部晚期的肺癌患者,甚至有了治愈的机会。

《21世纪》:有数据显示,目前肺癌患者复发在早期中仍然很常见。您是如何看待这一现状的?针对早期复发NSCLC患者,目前的治疗手段有哪些?

钟文昭:肺癌一般分早、中、晚期,或者I期、II期、III期、IV期。I期和II期属于早期,手术治疗为主。III期属于中期,多学科综合治疗为主。IV期属于晚期,药物治疗为主。有机会可以进行手术切除的患者,治愈几率相对更高,但是也存在术后复发的风险,复发的比例会随着分期变化,分期越晚复发比例越高。III期是指有纵隔淋巴结转移,这些患者复发的几率很大。II期是有肺门淋巴结转移,根治性的机会相对比较大,IA期磨砂玻璃样为主的肺癌基本100%治愈。我们也做了一个复发风险的模型评估,发现患者的预后和效果,取决于它的分期和病理、多基因状态、免疫微环境的情况等,综合这些方面可以预测患者复发的概率。

如何减少复发概率是提高肺癌患者生存期的最重要问题。一是早发现,只有早期发现才能早期干预,使复发几率下降。二是按照循证医学证据的规范化多学科治疗和规范化的手术,这个规范化的治疗,也可以使患者少走弯路。例如,目前,不少患者本来可以用靶向药物却进行了化疗、免疫药物治疗,这就是不规范的治疗,而不规范的治疗往往会影响患者的生存期。

《21世纪》:目前针对EGFR这些已经很成熟的靶点大家关注比较多,它的药物更新迭代也比较快。针对EGFR临床使用的药物以哪些为主?现在也有一代、三代的靶向药,都有相应的适应症,安全性和疗效性方面您如何看待?

钟文昭:聚焦于驱动基因,分子分型指导下的靶向治疗,也是近10年-15年肺癌进展较为快速的一部分。在所有瘤种中,肺癌的精准治疗发挥得最充分。肺癌特殊的分子架构特征、分子通路特征决定了有一些特殊的驱动基因突变。在所有癌肿里面,包括肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤、肉瘤等,肺癌是按照分子分型驱动基因突变进行治疗,把精准治疗发挥得最淋漓尽致的瘤种,这也和这个领域的科学发展以及肺癌本身的结构有关。这些分子通路,EGFR是最常见的,占了腺癌的40%到50%,EGFR这条信号通路也是应用最早、最广泛的,它的药物包括一代靶向药物,如吉非替尼、厄洛替尼,二代的靶向药物达可替尼、阿法替尼,三代靶向药物奥希替尼等。总体而言,三代靶向药物奥希替尼的副作用相对比一代要轻,同时它和EGFR的结合能力更强,可以针对T90M获得性的耐药突变,使患者的无瘤生存期更长。目前,也有很多新的证据证实,三代靶向药物奥希替尼也可以在早中期肺癌术后辅助治疗领域使用,惠及更多肺癌患者。

《21世纪》:此前不久,ADAURA研究中国亚组分析数据结果公布,进一步证实中国人群临床获益。您是如何看待该研究对早期EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗指导意义?根据不同患者具有不同的病情特点,目前临床上是怎么针对早期EGFR突变阳性NSCLC患者进行治疗的?

钟文昭:ADAURA研究是中国(广东省人民医院吴一龙教授等)、日本和美国牵头的一个全球多中心的三期临床研究,该研究证实了三代靶向药物奥希替尼在减少IB-IIIA期EGFR突变阳性肺癌术后复发率中的卓越疗效,也因此,奥希替尼于2021年成为在中国首个获批用于早期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的靶向药。ADAURA中国亚组分析是基于100%中国人群的分析,数据结果对于中国患者具有更高的参考价值和意义。研究显示,奥希替尼可显著降低局部和远处复发,特别是中枢神经系统(CNS)进展,也就是脑部复发的风险,并且覆盖的疾病分期范围更广, IB-IIIA期 NSCLC患者均在其中。因此,奥希替尼作为中国IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC完全切除术后的辅助标准治疗地位将得到进一步巩固,同时也是迄今为止唯一证实可以让以上中国人群获得无病生存期(DFS)获益的三代靶向药。

一直以来,辅助化疗是可手术肺癌患者的标准治疗方案。但辅助化疗的临床获益有限,且仅能将患者的5年生存率提高约5%,患者的远期生存获益有限。目前的临床研究已经证实,EGFR敏感突变的早期患者可通过术后辅助靶向治疗及早获益。去年,奥希替尼和一代靶向药都在中国获得了批准。从结果上看,两种辅助靶向治疗方案都使EGFR敏感突变的早期患者延长了DFS。相比之下,奥希替尼可显著降低局部和远处复发,特别是中枢神经系统(CNS)进展,也就是脑部复发的风险,并且覆盖的疾病分期范围更广, IB-IIIA期NSCLC患者均在其中。临床上会综合评估患者的各项风险、体能状况,并结合其个人意愿、经济负担能力等,选择最合适的辅助靶向治疗模式。

《21世纪》:肺癌领域的免疫治疗进展也一直走在前列,能否请您介绍下目前国内肺癌免疫治疗的研究和应用现状?跟传统的治疗手段相比,目前免疫治疗的临床普及度如何?哪些方面还需要临床医生特别关注和学习?

钟文昭:免疫治疗和靶向治疗,这两大类的药物是互补的。靶向药物,一定要找到精准的靶点,相对而言免疫治疗是通过激活抑制肿瘤活性的一些免疫T淋巴细胞等来发挥它的作用。2019年免疫治疗也获得了诺贝尔奖,线年越来越广泛。它和靶向治疗是互补的关系,如果发现有驱动靶点的,比方说EGFR突变阳性的患者,就不太适合用免疫治疗,更适合用靶向治疗。没有发现驱动靶点的患者,患者PD-L1的表达和TMB会更高,免疫治疗的效果会更好。总体而言,驱动基因阳性的肺癌适合于靶向治疗,驱动基因阴性、没有确切靶点的患者适合于免疫治疗,这是往期的应用。但免疫治疗的应用也是有一个过程,从二线到一线,从局部晚期的肺癌,到早期的肺癌都在循序渐进地普及应用,甚至在一些靶向耐药的情况,或者一些围术期的情况也有较好的应用。

《21世纪》:患者对于治疗方式的认知逐年提升,很多没有在国内普及的手段也越来越受到大家的关注。一方面是患者的需求,一方面是临床规范化。那么,在临床方面会怎样做治疗方案的制定?您会基于哪些考量?

钟文昭:现在患者获取知识的途径有很多,患者或家属会花很多时间、精力,投入很大的热情去学习最新的抗癌知识。但是他们对这些知识的理解,对肿瘤生物学行为的理解,对规范化治疗的理解还是片面的,容易被网上碎片化的信息所误导。相比之下,肿瘤科医生、胸外科医生、肺癌专科医生,会遵循一定的治疗指南、治疗共识,对包括美国ASCO指南、NSCLC指南和中国等的临床指南很了解,对药物最新研发进展、肿瘤基础的生物学行为、患者的需求都有深刻的认识和理解。在规范化治疗的基础上,会根据患者不同的特点、不同的特性,选择规范化、个体化治疗方案,帮助患者进行肿瘤疾病治疗。

与此同时,在肿瘤治疗选择上患者也有几个误区,一是片面追求新药,二是频繁更换方案。有些还没有上市的新药,他们通过各种途径寻找这些药物,但往往没有选择合适的适应症;一个治疗策略需要2-3个疗程才起效,才能确定是否要调整方案,有些患者一个疗程就会复查,或者单纯跟进肿瘤学指标,效果不明显又更换方案,导致整个治疗很混乱,容易为后续治疗带来很多不确定的因素以及负面的影响。总而言之,患者需要在肿瘤专科医生的多学科指导下,建立一个规范化、标准化治疗基础上的个性化治疗,而不是根据碎片化的信息随意治疗。

《21世纪》:为了进一步提高靶向药物治疗NSCLC的疗效,联合治疗已成为当下的探索热点。请您谈谈肺癌靶向药联合治疗的现状。您对于其未来前景有何看待?在安全性、有效性等方面是否已经得到印证?

钟文昭:现在联合治疗的基本原理就是两种药物都有效,两种药物联合(使用)。一般单药要有效,联合之后的毒性没有明显叠加,同时疗效1+12的效果,这是联合治疗的基础。一般来说,作用于肿瘤本身的药物,有靶向药、化疗药、细胞毒的药物等,作用于肿瘤微环境,包括抗血管生成还有免疫治疗的药物。根据目前一些临床研究的结果来看,细胞毒和免疫治疗的药物搭配效果比较好。现在的免疫治疗,除了PD-L1靶点、CTLA4之外,还有其他更多正在研发中的靶点,包括CAR-T等治疗方式。现在主要是在血液系统肿瘤取得较大的成功,以后可能在实体瘤会有更大的成功,这是药物治疗方面。

还有一些局部治疗、放疗的技术都在不断的发展,使肺癌的治疗越来越进步,患者生活质量得到提高,治愈率也得到了提高。

《21世纪》:最后,在“健康中国2030”的总体目标下,肿瘤预防的重要性也愈发关键。能否请您提供一些肺癌预防的建议?大众应该在日常生活中健康防癌症?

钟文昭:一是戒烟。抽烟是导致肺癌的重要因素,避免抽烟、避免二手烟最重要。二是关注环境污染。大气的污染、空气雾霾、食物的添加剂等社会问题需要重视。三是远离油烟。女性相关的肺癌和雌激素导致对上述因素敏感性更高有一定的关系。四是有家族史和遗传易感性的需尽早筛查。肺癌不是单一因素的疾病,是基因和环境综合作用,和家族的遗传(有关)。

肺癌的发生与一定的遗传背景、环境、工作压力、情绪等因素影响有关,因此早期筛查是预防肺癌的重要措施。

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