晚期结直肠癌的三线治疗一直是临床关注和肠癌领域研究的热点，近年多项研究结果为这部分患者带来新的治疗希望。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道的CEFRU研究，在中国人群中探索了西妥昔单抗联合呋喹替尼的疗效和安全性，【肿瘤资讯】特邀广东省中医院的张海波教授及李勇教授对此项研究做详细解读。
MD·安德森肿瘤中心（MDACC）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）访问教授
随着化疗联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向治疗药物的应用及其疗效预测因素的阐明， 转移性结直肠癌（mCRC）患者的中位总生存期（OS） 已超过30个月[1]，但一、二线治疗进展后的患者预后仍较差。目前mCRC标准三线治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102，对于RAS野生型患者还可以选用西妥昔单抗±伊立替康[2]。整体疗效有限，因此探讨如何提高mCRC三线治疗有效率是临床上非常迫切的问题。
我们中心进行了一项评估西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗mCRC安全性和有效性的Ib/Ⅱa期CEFRU研究，今年ESMO会议上报道了Ib期初步结果[3]。这是一项单中心、非随机、前瞻性、剂量递增（3+3设计）、探索性研究。纳入RAS/BRAF野生型mCRC患者，既往接受过至少两种治疗方案，西妥昔单抗的剂量为500mg/m2，每2周一次；抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。呋喹替尼的起始剂量为4mg，每日一次(qd)，28天为1周期（给药3周/停药1周）；如果可耐受，将呋喹替尼剂量递增至5mg；如果无法耐受，则将呋喹替尼剂量减至3mg。根据NCI-CTCAE v4.0对不良事件(AE)进行分级。在第1周期评价药物限制性毒性(DLT)。采用RECIST v1.1每8周一次评估肿瘤缓解情况与安全性，并确认Ⅱ期研究剂量(RP2D)（图1）。
截至2021年2月，研究共纳入7例患者（表1），3例接受呋喹替尼4mg，观察到1例3级痤疮样皮疹DLT；4例接受呋喹替尼5mg，观察到2例3级高血压DLT和2例3级蛋白尿DLT。经证实RP2D为呋喹替尼4mg qd（给药3周/停药1周），联合西妥昔单抗500mg/m2 每2周一次。最常见的治疗相关AE为高血压(3/7)、蛋白尿(3/7)、痤疮样皮疹(3/7)、肌酐升高(2/7)、低蛋白血症(2/7)、痔疮(2/7)、疲乏(2/7)、贫血(2/7)、碱性磷酸酶升高(2/7)、天冬氨酸转氨酶升高(1/7)和皮肤干燥(1/7)。疗效评价显示4例为疾病稳定(SD)，3例为疾病进展(PD)。
综上，西妥昔单抗联合呋喹替尼在对既往至少两种治疗方案耐药的mCRC中显示出可接受的抗肿瘤活性，且未观察到非预期毒性。
VEGF和EGFR共享下游PI3K/AKT和RAS/RAF/ERK信号传导通路，从机制上来说靶向这两种途径的联合疗法可能具有协同增效的作用。临床前研究结果也证实了这一假设：在GEO结肠癌异种移植瘤（对EGFR信号传导抑制敏感）裸鼠模型中，与单独抑制任一途径相比，同时使用抗VEGFR2和西妥昔单抗联合阻断VEGFR2和EGFR可增强抗肿瘤活性并改善生存率[4]（图2）；同样，在人结肠癌腹膜转移小鼠模型中观察到，相较于抗VEGFR2单抗或西妥昔单抗单药治疗，西妥昔单抗联合抗VEGFR2单抗亦可改善肿瘤血管生成（图3）和腹水形成[5]。
临床前研究中双靶点抑制作用增强可能是由于VEGF和EGFR信号通路之间的相互作用所致。抗EGFR治疗可抑
