西妥昔单抗新联合为肠癌后线治疗提供新方向

晚期结直肠癌的三线治疗一直是临床关注和肠癌领域研究的热点,近年多项研究结果为这部分患者带来新的治疗希望。在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报道的CEFRU研究,在中国人群中探索了西妥昔单抗联合呋喹替尼的疗效和安全性,【肿瘤资讯】特邀广东省中医院的张海波教授及李勇教授对此项研究做详细解读。

MD·安德森肿瘤中心(MDACC)、纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)访问教授

随着化疗联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向治疗药物的应用及其疗效预测因素的阐明, 转移性结直肠癌(mCRC)患者的中位总生存期(OS) 已超过30个月[1],但一、二线治疗进展后的患者预后仍较差。目前mCRC标准三线治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102,对于RAS野生型患者还可以选用西妥昔单抗±伊立替康[2]。整体疗效有限,因此探讨如何提高mCRC三线治疗有效率是临床上非常迫切的问题。

我们中心进行了一项评估西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗mCRC安全性和有效性的Ib/Ⅱa期CEFRU研究,今年ESMO会议上报道了Ib期初步结果[3]。这是一项单中心、非随机、前瞻性、剂量递增(3+3设计)、探索性研究。纳入RAS/BRAF野生型mCRC患者,既往接受过至少两种治疗方案,西妥昔单抗的剂量为500mg/m2,每2周一次;抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。呋喹替尼的起始剂量为4mg,每日一次(qd),28天为1周期(给药3周/停药1周);如果可耐受,将呋喹替尼剂量递增至5mg;如果无法耐受,则将呋喹替尼剂量减至3mg。根据NCI-CTCAE v4.0对不良事件(AE)进行分级。在第1周期评价药物限制性毒性(DLT)。采用RECIST v1.1每8周一次评估肿瘤缓解情况与安全性,并确认Ⅱ期研究剂量(RP2D)(图1)。

截至2021年2月,研究共纳入7例患者(表1),3例接受呋喹替尼4mg,观察到1例3级痤疮样皮疹DLT;4例接受呋喹替尼5mg,观察到2例3级高血压DLT和2例3级蛋白尿DLT。经证实RP2D为呋喹替尼4mg qd(给药3周/停药1周),联合西妥昔单抗500mg/m2 每2周一次。最常见的治疗相关AE为高血压(3/7)、蛋白尿(3/7)、痤疮样皮疹(3/7)、肌酐升高(2/7)、低蛋白血症(2/7)、痔疮(2/7)、疲乏(2/7)、贫血(2/7)、碱性磷酸酶升高(2/7)、天冬氨酸转氨酶升高(1/7)和皮肤干燥(1/7)。疗效评价显示4例为疾病稳定(SD),3例为疾病进展(PD)。

综上,西妥昔单抗联合呋喹替尼在对既往至少两种治疗方案耐药的mCRC中显示出可接受的抗肿瘤活性,且未观察到非预期毒性。

VEGF和EGFR共享下游PI3K/AKT和RAS/RAF/ERK信号传导通路,从机制上来说靶向这两种途径的联合疗法可能具有协同增效的作用。临床前研究结果也证实了这一假设:在GEO结肠癌异种移植瘤(对EGFR信号传导抑制敏感)裸鼠模型中,与单独抑制任一途径相比,同时使用抗VEGFR2和西妥昔单抗联合阻断VEGFR2和EGFR可增强抗肿瘤活性并改善生存率[4](图2);同样,在人结肠癌腹膜转移小鼠模型中观察到,相较于抗VEGFR2单抗或西妥昔单抗单药治疗,西妥昔单抗联合抗VEGFR2单抗亦可改善肿瘤血管生成(图3)和腹水形成[5]。

临床前研究中双靶点抑制作用增强可能是由于VEGF和EGFR信号通路之间的相互作用所致。抗EGFR治疗可抑

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