Cell子刊:“伟哥”有助于食管癌治疗即将进行临床试验

据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据,食管癌是世界年新增人数第8,年死亡人数第6的恶性肿瘤。而且,食管癌在中国尤为突出,全球每年新增和死亡的食管癌,均有超过一半在中国。

食管癌主要分为食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC),其中食管腺癌预后较差,5年生存率低于20%。这很大程度上是因为化疗耐药性,80%的患者对化疗没有反应。

该研究发现,PDE5抑制剂可以通过靶向肿瘤周围的癌症相关成纤维细胞(CAF),PDE5抑制剂联合化疗能够比单独进行化疗更好地抑制食管腺癌,逆转食管腺癌的化疗耐药性,而化疗耐药性是食管腺癌治疗面临的主要挑战之一。

该研究中使用的PDE5抑制剂是伐地那非,由拜耳和GSK公司开发,用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。

食管癌的化疗耐药受肿瘤微环境的影响,例如癌症相关成纤维细胞(CAF),它们对肿瘤的生长很重要,为肿瘤提供营养,并可以发挥保护作用,阻止化疗药物产生效果。

在这项研究中,研究团队发现,与健康的食管组织相比,食管腺癌细胞中5-磷酸二酯酶(PDE5)显著高表达,而在肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞(CAF)同样高表达 PDE5。同时,PDE5 的高表达与较差的总生存率相关,这表明 PDE5 可能是一个有效的食管腺癌治疗靶点。

随后,研究团队在食管癌肿瘤的 CAF 中测试了 PDE5 抑制剂(PDE5i)。结果显示,PDE5i 能够抑制 CAF 活性,使它们看起来更像正常的成纤维细胞。

接下来,研究团队从8名食管腺癌患者的15个组织活检样本中提取了肿瘤细胞样本,并进行培养,然后对这些体外培养的肿瘤进行 PDE5i+标准化疗的联合治疗试验。在12个临床中化疗反应较差的样本中,有9个通过 PDE5i 靶向 CAF 时的癌细胞对化疗重新变得敏感。

研究团队进一步使用人源肿瘤异种移植模型测试了这种联合治疗,结果表明这种联合治疗没有不良副作用,且能够比单独的化疗更好地抑制和缩小肿瘤。

使用 PDE5 抑制剂的一个好处是,它已经被证明是安全且耐受性良好的药物,在世界各地的患者中得到了广泛使用。包括西地那非(俗称伟哥)、伐地那非、阿伐那非、他达拉非等,都是PDE5 抑制剂,通过抑制 PDE5 来发挥治疗作用。

最早的 PDE5 抑制剂(PDE5i)是由辉瑞公司开发的西地那非(俗称伟哥),最初被开发用于治疗心血管疾病,但临床试验中并未达到预期的扩张血管、缓解心血管疾病的目的。1991年4月,西地那非的临床研究正式宣告失败。但研究人员奇怪地发现,参与研究的志愿者都不愿交回剩余的药物,追问之下,这些志愿者表示,这种药物对性生活有所改善。之后辉瑞公司的研究

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