2022年第四代靶向药能出来吗

亿欧智库发布《2022年靶向药的破局之路–肺癌篇》对中国医药行业期望与变革、中国肺癌靶向药行业现况、中国肺癌制药企业的发展、中国肺癌靶向药趋势进行了详细分析预测。

就目前来说,《“健康中国2030”规划纲要》是整个医药行业的纲领性文件,是中国医药行业发展的重要指引。自2015年以来,中国医疗行业发生了“翻天覆地”的变化,中国医药行业成功拉开了深入改革的序幕。就药品研发领域来说,由原来的改良型新药和仿制药逐步开始向创新药发力,其中靶向药迎来新的发展生机。

当前,癌症是我国居民的“第一大健康杀手”,在这当中,肺癌稳坐“杀手之王”的宝座。据《2019全国癌症报告》数据,2015年,我国新发肺癌病例约为78.7万例,发病率为57.26/10万,肺癌死亡人数约为63.1万例,死亡率为45.87/10万,肺癌的发病率及死亡率均位于恶性肿瘤的第1位。

随着肺癌发病率的持续上升,患者对更加优质的治疗方案需求增加,中国肿瘤治疗市场潜力巨大。未来,以化疗为基础的免疫疗法联用,以及

肺癌是全球恶性肿瘤新发和致死病例最高的癌种,其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC),而大部分NSCLC患者的外显子19或21常发生突变(分别占45%和40%),并激活表皮生长因子中的酪氨酸激酶结构域受体(EGFR),导致恶性肿瘤细胞进一步增殖和分化。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发现被认为是肺癌治疗的一个里程碑式事件。与接受标准化疗的患者相比,EGFR-TKI一线治疗致敏性EGFR突变可延长PFS,改善与健康相关的生活质量并减少与治疗相关的严重副作用。EGFR突变在中国患者中的发生比例约为38.4%,而欧洲这一数字为14.1%(Oncotarget, Vol. 7, No. 48:78985)。EGFR-TKI至今已发展到第三代,特别是三代药物奥希替尼,更是创造了EGFR-TKI史上最长mPFS和mOS,分别达到18.9个月和38.6个月,无疑为治疗史上的新高峰。

耐药是一个永恒的话题,奥希替尼也不例外,由此也引出了EGFR第四代药物的开发。四代EGFR药物的定位主要集中在对抗奥希替尼耐药,特别是C797S耐药突变,策略上也是通过开发靶向C797S、T790M/C797S、L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S来实现。如果想要明晰四代EGFR药物是机遇还是鸡肋,我们不妨先思考三个问题:

四代EGFR药物的概念是解决奥希替尼耐药,主要是指C797S突变。然而,2019年的一份文献信息显示,奥希替尼的一线或二线用药,耐药谱也在发生改变。通过对参与奥希替尼AURA3试验的患者循环肿瘤DNA(ctDNA)检测,显示C797S突变概率约为14%,而在一线用药中,这一数字降低至7%(BrJ Cancer. 2019;121:725-737)。

同样的趋势在2019年的ASCO会议中也有报道,来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究显示,奥希替尼的初治和后线治疗展现了不同的耐药谱。通过收集71例奥希替尼治疗后的患者肿瘤组织,组织学转化发生在19%的初始病例和14%的所有病例中。当使用奥希替尼作为初始治疗时,早期出现的耐药机制很少包括靶向耐药(1/16例获得性EGFR G724S突变),获得性潜在抗性机制主要包括CCNE1和MYC扩增,以及MTOR和MET H1094Y突变。并且指出,在一线治疗中,组织学转化(包括鳞状细胞转

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