DNA损伤应答(DDR)

探索以各种细胞DNA损伤应答(DDR)和DNA修复通路为靶点开发新抗癌治疗策略的途径

发生癌症时,DNA修复和DNA损伤应答(DDR)通路经常遭到破坏,这是癌症的标志之一。关键DNA修复/DDR基因的种系和/或体细胞突变分别导致对癌症的易感性和在癌症中出现较高的突变负担。

合成致死是一个基因组概念,即通常在同一通路中同时破坏两个基因,导致细胞死亡。重要的是,合成致死已被证明发生在基因与药物之间,这一方法已成功地应用于携带DNA修复/DDR缺陷的肿瘤。批准将聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌就是例证。在这种情况下,一个基因因突变而失活,另一个因药物而失活。

细胞不断地应对因内源性过程(如DNA复制压力)或外源性暴露(如电离辐射和化疗药物)造成的DNA损伤。DNA损伤剂会导致不同类型的DNA损伤,而无法修复损伤会对细胞造成一系列可能的毁灭性后果,包括基因不稳定性和促进肿瘤形成的突变积累。因此,细胞形成了复杂的修复机制,来处理可能出现的不同类型DNA损伤;所有这些都是为了保护基因组的稳定性。

直接修复是最简单的DNA修复形式,因为它主要依赖于单个蛋白的活性,且无需进行核苷酸去除、重新合成或结扎。例如,O6-甲基鸟嘌呤(O6-mG)是一种由烷基化诱变剂引起的有害基因损伤。鸟嘌呤O6位点存在烷基导致G:C转变至A:T和基因转录或DNA复制阻滞。在直接修复过程中,烷基被O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)去除,适当的核苷酸被恢复。

BER负责修复对基因组保真度和稳定性具有重大威胁的较小但高度诱变DNA损伤。这些DNA损伤可由电离辐射以及氧化、甲基化、脱氨等代谢活动或DNA碱基对的自发丢失所产生的内源性诱变引起。BER通路由11种取出受损碱基的DNA糖苷酶之一启动。碱基切除后,一组不同的蛋白通过单个碱基(短补丁通路)或多个碱基(长补丁通路)填充暴露的间隙。

就已经识别和修复损伤的多样性而言,NER可能是最灵活的机制。在这些损伤中,最显著的是UV光诱导的嘧啶二聚体(环丁烷嘧啶二聚体和6-4光产物),其他NER底物包括大体积化学加合物、DNA链间交联和某些形式的氧化损伤。这些类型的损伤会导致DNA双链螺旋扭曲和DNA化学改变,这两者都是NER识别的标志性特征。

NER是一个复杂的多步骤过程,涉及一个由30多种蛋白组成的大网络。首先识别受损碱基,然后解开DNA双链,并通过切除修复复合物去除受损碱基,然后进行填充和结扎。

MMR通路在修正复制错误中起着至关重要的作用,例如分别由核苷酸的DNA聚合酶错掺和模板滑移导致的碱基-碱基错配和插入/缺失环(IDL)。MMR还纠正了由5-甲基胞嘧啶的自发脱氨基作用和基因重组后形成的异源双链核酸分子所产生的错配对或“错配”。

该通路的缺陷导致一种“突变体”细胞表现型,其特征是自发突变频率升高和微卫星不稳定性(MSI)增加。几种人类MMR基因的突变导致对遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)的易感性,以及多种表现MSI的散发性肿瘤。

DSB是一种高毒性的基因损伤,对细胞自动调节构成严重威胁,因为它们可以影响转录、复制和染色体分离。DSB由多种外源性因素引起,如电离辐射和某些基因毒性化学物质,以及内源性因素,如活性氧簇、单链DNA断裂的复制和染色体上的机械应力。

DSB不同于大多数其他类型的DNA损伤,

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