首个国产双抗获批上市PD-1、CTLA-4靶点药物从单药联合到双抗时代的“升级”

国家药监局官网消息显示,康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗(AK104)获得批准上市,用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。

解释道,双抗通过“双去刹车”实现免疫细胞的激活,强化免疫效应。激活免疫细胞类的机制包括“去刹车”和“踩油门”机制。“踩油门”即激活免疫检查点激活靶点,强化T细胞作用;“去刹车”即通过抑制免疫检查点抑制靶点(如PD-1、CTLA-4、LAG-3等),来间接“解放”免疫细胞,提升免疫疗效。

对方指出,康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利即为一种“双去刹车”类型双抗,通过同时抑制PD-1、CTLA-4两条免疫信号检查点通路,间接解放、激活免疫细胞,增强免疫活性,强化抗肿瘤效应。

实际上,单独来看,PD-1、CTLA-4都属热门靶点。美国临床试验研究数据显示,已获批上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab(伊匹单抗Yervoy,“Y药”)研究数目高达500余例,多个CTLA-4靶点药物处于临床II期阶段;国内市场,针对这一靶点的单抗、双抗、CAR-T细胞疗法等多不同方向的研究正在推进。而PD-1更是国内市场不陌生的“大热门”。

但是,单就针对两个靶点的药物来看。抗PD-1/L1疗法被看作是“广普抗癌药物”,但对于不区分人群的实体瘤整体疗效较低;目前CTLA-4抑制剂获批的药物是百时美(BMS)的“Y药”,是全球首款获批的免疫检查点药物,但自上市以来,其作用机理以及安全性一直备受诟病。

目前,“后免疫时代”,联合用药被看作是一个突破的方向。于是,PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂成为一个“双免疫疗法”的探索方向。同时兼备两款产品——O药、Y药,BMS布局了两款产品的联合治疗,获得了5个不同癌肿的适应症。信息显示,目前,Opdivo与Yervoy两个适应症申请也已经获得中国药监局受理。

而在国内, 4月6日,CDE官网显示,信达生物的IBI310(CTLA4)联合信迪利单抗(PD1)拟纳入突破性治疗品种,用于经一线及以上含铂化疗失败或不能耐受的晚期宫颈癌的治疗。

注意到,2015年康方生物以高达2亿美元总对价将自研的CTLA-4单抗药物(Quavonlimab,“Q药”)授权给默沙东,“Q药”也在国内外开展了一系列联合默沙东PD-1 Keytruda(“K药”)的研究。

但有业内人士指出,与PD-1单药治疗相比,抗PD-1和抗CTLA-4药物的联合治疗拥有更高反应率,但毒副作用也更高。

2021年ESMO会议公布的一项联合治疗胃癌与食管癌的研究显示,ORR获得了显著的提高,但因为严重不良反应问题,该项研究未能达到主要研究终点,宣告失败。

如何能够维持CTLA-4单抗疗效并降低毒副作用,实现长期生存获益,成为了临床实践的重要目标。

“发挥抗PD-1和抗CTLA-4药物单独或联合作用高反应率,增强免疫活性,强化抗肿瘤效应,同时,我们也希望可以降低毒副作用的影响”,康方生物内部人士对

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