「CTLA-4抑制剂」发展缓慢原因终于找到了

肿瘤免疫治疗是当下肿瘤治疗研究热点内容之一。肿瘤免疫治疗的基本理论是通过激活自身免疫系统,维持肿瘤-免疫循环,利用肿瘤免疫反应,控制和清除肿瘤,包括免疫检查点抑制剂,肿瘤疫苗,细胞治疗等。

其中免疫检查点抑制剂治疗能通过阻断免疫抑制信号,解除肿瘤的免疫抑制作用,重启机体对肿瘤的免疫应答,以达到清除肿瘤细胞的目的。CTLA-4是免疫检查点疗法的重要靶点之一。

免疫检查点的概念是最早由James Allison教授提出的。James Allison认为CTLA-4抗体能够通过阻断CTLA-4与B7分子的结合,对T细胞的活化去抑制,从而激活免疫系统治疗肿瘤。他也因此获得2018年的诺贝尔生理学与医学奖。

2011年,美国食品与药物管理局(FDA)批准CTLA-4特异性抗体Yervoy【iIpilimumab,James Allison与Medarex公司(后被BMS收购)合作开发】治疗晚期黑色素瘤,使其成为第一个上市的免疫检查点抑制剂。2011年Yervoy的上市,打响了肿瘤免疫治疗的第一枪,开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。至此,肿瘤免疫治疗大放异彩,无论在新药研发,临床试验还是科学研究,成为了炙手可热的领域。

2021月6日,伊匹木单抗注射液正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,成为我国首个且目前唯一一个正式获批的CTLA-4抑制剂。

CTLA-4作为T细胞上的免疫抑制信号,与免疫应答第二信号分子CD28同源,并且与CD28竞争性结合B7分子(CD80和CD86),因此能够直接抑制T细胞的增殖和活化。在缺失CTLA-4受体时,小鼠表现出T细胞过度活化,并伴随严重地自身免疫疾病。

目前通常认为CTLA-4抑制T细胞的活化机制是CTLA-4能够与T细胞共激活因子CD28竞争性结合抗原提呈细胞表面的B7分子,且CTLA-4较CD28与配体B7分子的亲和力更强,从而抑制T细胞的增殖和活化。

T细胞的活化需要双重正信号刺激。第一信号:APC由MHCII呈递的抗原信息与T细胞的TCR结合,即抗原识别;第二信号来自协同共刺激分子,即APC的B7蛋白与T细胞的CD28受体蛋白结合,启动免疫应答。

若B7蛋白与T细胞表面的CTLA-4受体蛋白结合,那么激活的T细胞就会“冷静”下来,其免疫功能也会受到抑制,免疫反应关闭。

因此,根据该靶点,可以设计一种单克隆抗体,使其与CTLA-4靶点结合,阻断帮助肿瘤逃逸免疫检查的信号通路,激活肿瘤特异性效应T细胞,刺激机体免疫系统对肿瘤细胞发起攻击。抗CTLA-4抗体被认为松开了对初始T细胞的“刹车”,并准许它们在淋巴结中被激活,然后迁移到肿瘤部位对肿瘤细胞进行杀伤。

随着对CTLA-4靶点的深入理解以及药物作用机制的进一步研究,越来越多的证据表明:Ipilimumab并没有通过阻断CTLA-4/B7相互作用而发挥抗肿瘤效果。而是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应,有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞(Treg),从而解除Treg的免疫抑制效应,达到抗肿瘤效果。刘阳和郑盼教授团队是第一个发表研究成果揭示CTLA-4抗体在肿瘤免疫治疗中的新机制的研究团队。

当然,CTLA-4抗体抗肿瘤的作用机制到底如何是只依赖于免疫检查点的阻断,或者只依赖于Treg的清除,还是阻断和清除同时起到作用,到目前为止还存在一定的争议。因此,对CTLA-4抗

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