PD-1耐药后肝癌患者无路可走?这8大策略可选

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随着肿瘤免疫学的不断进展,肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一,甚至一度被誉为“神药”。但是越来越多人对PD-1药物产生了耐药性,药物的疗效越来越差,变得无计可施!

但现在这个悲催的问题可以解决了!复旦大学肝癌研究所研究团队破解了肝癌对PD-1抑制剂耐药之谜!

2022年2月23日,复旦大学附属中山医院樊嘉院士、柯爱武副研究员、蔡加彬博士领衔的研究团队在Journal of Hepatology上在线发表了一项新的研究成果。

该研究团队发现了新的PD-1抑制剂耐药原理,并提出了一种能够克服肝癌对PD-1的耐药性的有效治疗方式:使用蛋白激酶抑制剂G76或仑伐替尼可以恢复HCC对PD-1抑制剂的敏感性[3]。这毫无疑问为肝癌的联合治疗提供了有效的新方向。

其实耐药本身是不可怕的,目前已有许多较成熟的应对锦囊,为了帮助大家缓解这份对未知的恐惧,科普君整理了临床中PD-1耐药后常用的三大治疗“战略方案”和五大具体“战术操作”,帮助患者应对耐药问题。

在临床治疗中,首先初步筛选患者,发现优势人群、劣势人群的标记物。当前,PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗最佳获益患者有如下特点:

此外,随着精准医疗的推行,利用生物标记来预测PD-1/PD-L1抑制剂的响应与耐药显得很有意义,免疫调节基因表达量、基因组标记、浸润CD8+T细胞的密度与分布等都可用作免疫治疗的生物标记[4]。

多项临床应用情况显示,单独使用免疫抑制剂的有效率仅在10%~30%,而联合治疗可明显地提高有效率[5],因此联合治疗是大势所趋。

②联合放疗:放疗联用免疫抑制剂,已经收到较好的疗效。免疫联合放化疗能够释放抗原,协同增效,提升免疫治疗的响应率,便于“围剿”肿瘤细胞;

③联合其他免疫药:CTLA-4抗体联用免疫抑制剂,已被用于治疗恶性肿瘤当中;

④联合靶向药:贝伐珠单抗等抗血管生成药物联用免疫抑制剂,已有较好结果[7]。

俗话说的好,因材施教,最佳的治疗方式也需要根据患者的个体化情况而制定。探究个体化免疫微环境特征,研发活化T细胞、解除局部抑制性微环境、针对肿瘤细胞新抗原产生与递呈的药物,例如个体化肿瘤疫苗、溶瘤病毒、过继性免疫细胞治疗等,这些是肿瘤免疫治疗的未来发展方向。

目前国内已经上市8种PD-1/PD-L1单抗,PD-1耐药后,能否切换为其他PD-1/PD-L1单抗,成为患者最直接的想法。

一项日本研究回顾性分析了18例癌症患者在使用PD-1单抗O药(纳武利尤单抗)或K药(帕博利珠单抗)耐药后,换用PD-L1单抗T药(阿替利珠单抗)进行治疗。结果显示,癌症患者在使用PD-1耐药后,切换使用PD-L1具有一定效果,疾病控制率为38.9%,PFS为2.9%uB11.8个月。

这种治疗方式的原理是:患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗,这种方案确实能对后续的PD-L1起到一定的治疗效应增强作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应,让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变,减少组织中的免疫相关抑制性细胞,增多CD8+T淋巴细胞,也就是会增加我们所说的“正义细胞”。

一项回顾性研究分析了12例非小细胞肺癌患者用O药治疗后再挑战K药的疗效。12例患者中,有8例在O药及K药治疗之间还穿插了其他治疗(以化疗为主)。12例患者的ORR为8.3%,DCR为41.6%,中位PFS为3.1m,K药中位治疗周期为3.5次。6例患者为PD-L1高表达,DCR为50%。

该回顾性研究纳入207例连续接受O药或K药治疗的晚期非小细胞肺癌患者患者。患者被分为两组评估TBP(免疫治疗进展后继续使用)的疗效:接受“经典”TBP治疗的患者,在进展过程中继续使用PD-1单抗治疗,且不联合其他治疗;在进展中继续进行PD-1单抗治疗,同时加以放疗或手术。

共有35例患者(17%)在免疫治疗进展后继续使用原药物治疗,未加入其他新的治疗方式,这些患者的临床获益率达到35%(12/35),包括6例PR(部分缓解)和6例SD(疾病稳定)。

有9例患者在免疫治疗首次进展后,针对局部寡转移病灶进行了放疗,并在放疗后继续使用免疫药物。其中有4例患者在放疗后继续了PD-1单抗,展现了持久的疗效(8至21个月内都未出现进展)。

所以PD-1耐药后不着急换药,缓慢耐药及寡转移可联合局部治疗继续用免疫药物。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”方案)一线治疗晚期肝癌已获FDA和NMPA的批准,那么对于一线只接受T药治疗后进展的患者,再度接受“T+A”治疗也会有效吗?

研究结果显示,在26名患者中,1例患者达到PR(ORR为3.8%),13名患者疾病稳定,DCR达到53.8%,而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。

除了PD-1/PD-L1单抗之外,还有CTLA-4单抗——伊匹木单抗(Y药)也已经上市。在PD-1耐药后,直接停掉原来用的PD-1,换成Y药;或者在原来使用的PD-1基础上,加上Y药,也成为解决PD-1耐药的一大策略。

2020 ASCO报道了一项多中心回顾性研究,355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者,其中230例患者是原发性耐药,81例继发性耐药。分别接受Y药单药治疗(n=162)和双免疫治疗(n=193),结果显示:接受Y药和双免疫治疗的客观有效率分别是13%和32%,DCR为27%和41%。所以PD-1耐药后,使用PD-1联合CTLA-4比单用CTLA-4更有获益。

目前,除了以上五大具体方法,还有仑伐替尼+K药解决PD-1耐药等正在全球开展的临床研究,期待会有更多的治疗方式出现。

免疫治疗为肝癌患者带来了新的曙光,但其内在机制尚有诸多未知亟待解决,仍需进一步深入研究。然而可以预见的是,未来针对PD-1耐药后的治疗方向会成为新的研究热点,与其他免疫药物、靶向药物等联用治疗方案或许会更加成熟,为广大患者提供更适合的选择!

[7] PD-1/PD-L1检测点抑制剂抵抗机制的研究进展返回搜狐,查看更多

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