美罗培南在化脓性脑膜炎新生儿血浆和脑脊液中药动学和药效学的关联研究

原标题:美罗培南在化脓性脑膜炎新生儿血浆和脑脊液中药动学和药效学的关联研究

急性细菌性脑膜炎是一种危及生命的脑膜细菌感染疾病 [1]。自从引入针对3种最常见脑膜炎病原体(b型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌)的疫苗以及引入针对B族链球菌的产时抗生素预防措施以来,其总体发病率一直在下降 [2]。然而,在世界范围内,细菌性脑膜炎仍然是一种与高死亡率和发病率相关的神经系统急症,是新生儿和婴儿死亡和发病的主要原因 [3]。美罗培南是一种β-内酰胺类抗生素,可导致严重且危及生命的中性粒细胞减少症 [4],是一种广谱抗生素,抗菌谱包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌,临床主要用于新生儿重症革兰阴性菌感染的治疗,包括重症败血症、脑膜炎、腹腔内复杂感染等 [5]。由于其广谱抗菌活性,美罗培南临床上应用较广泛 [6-7]。新生儿和儿童群体生长发育不完善,尤其是其血脑屏障功能不全,药物代谢率异于成人,故影响用药剂量。新生儿或婴儿用药中尤其需要注意其剂量与成人剂量间的不同。从成人剂量到儿童剂量的基于体质量的简单线性外推会导致药物产生毒性或治疗失败。基于生理学的药动学(physiologically based pharmacokinetics,PBPK)建模是模拟药物暴露和设计剂量指南的重要工具。PBPK模型在预测相关但难以接近的作用部位(例如大脑)中的药物浓度方面显示出前景,并且由于其能够捕捉年龄依赖性生理变化,因此常用于表征儿科人群的药动学。目前,美罗培南已经批准用于新生儿和婴幼儿群体,但使用时的剂量和药动学特征的争议较多。本研究旨在评估美罗培南在新生儿的血浆和脑脊液中药动学和药效学的关联,阐明美罗培南在血浆中的目标获得概率,以更好达到治疗目标。

招募2016年5月—2021年5月在扬州大学附属医院诊断为化脓性脑膜炎的患儿58例,均获得血浆样品,其中17人随机获得脑脊液样品,获得血浆样品和获得脑脊液样品的患者病情程度无显著差异。

出生后2~4周的新生儿以及4~6周的婴幼儿,体质量4.0~8.0 kg,临床症状表明细菌性脑膜炎或细胞增多症,或脑脊液革兰染色阳性。

存在肾功能衰竭、严重的先天性畸形、对美罗培南耐药的病原体(已知或疑似)感染患儿;已知对美罗培南治疗不耐受或存在禁忌症的患儿;在入组前24 h接受了全身抗微生物药物治疗的患儿;非细菌性脑膜炎患儿。

本研究得到扬州大学附属医院伦理委员会的批准(2022-YKL2-21-007),并按照赫尔辛基宣言的原则进行。所有患儿的父母或法定监护人均签署书面知情同意书。

药动学的血浆采样旨在最大限度地减少侵入性操作,同时最大限度地提高获得的信息量。因此从受试者中抽取最佳时间的药动学样本,均匀分布在以下每个年龄组中:出生后2~4周的新生儿、4~6周的婴幼儿。年龄组分组的意义在于探究不同年龄阶段的新生儿和婴幼儿美罗培南的血浆和脑脊液药动学和药效学的区别,其中每个年龄组取样时间没有差异。血浆采样时间为第1天的第1次输注开始后立即采样1次,之后每30分钟采样1次,输注结束后7 h进行最后1次采样。脑脊液采样时间为第1天的第1次输注开始后立即采样1次,之后每30分钟采样1次,输注结束后7 h进行最后1次采样。新生儿采血通过微量采集方法,即将一次性定量采血管用62.5 U·mL-1的肝素液肝素化后接头皮针,穿刺动脉,待血回流到定量采血管中点过后,拨针,将订书针剪成的铁蕊置入采血管内,用磁铁将铁蕊在采血管内来回滑动,以防标本凝固

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