10%非小细胞肺癌患者可能转变为小细胞肺癌!生存率下降

R靶向药治疗的患者最终都不可避免地发生耐药,其中耐药的机制多种多样,大部分是发生了其他基因突变。

然而,存在大约5%-14%的患者,他们在耐药之后却检测不出耐药突变,在苦苦寻找原因后发现,原来是病理形态由非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌! 虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变,但EGFR基因却不再主导蛋白质的产生,因而作用于蛋白质的靶向药就失去作用了。

有人认为,在原发腺癌中混杂少量小细胞肺癌成分,在经过多次治疗和疾病发展过程中,小细胞肺癌转化成了优势克隆;也有人认为可能是小细胞肺癌和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞,或至少部分小细胞肺癌来源于携带EGFR突变和甲状腺转录因子-1阳性的腺癌。

觅健科普君认为,小细胞肺癌进展迅速、生存期短,中位生存期在半年左右;而后续的研究表明发生小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月。从时间上考虑,个人更倾向于病理类型的转化!当然,这需要更深入的研究来明确。

Nicolas Marcoux在JCO上发表的一项回顾性研究显示,大约3%-10%的EGFR突变型非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌。

该研究回顾性分析了67名带有EGFR突变的小细胞肺癌患者,其中58名患者在肺癌初始诊断时患有非小细胞肺癌,小细胞肺癌转化前接受过一种或多种EGFR靶向治疗;其余9例为新发小细胞肺癌或混合组织学类型。

研究结果显示,小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月(95% CI:14.3-26.2);肺癌诊断后的中位总生存期为31.5个月,而小细胞肺癌转化后的中位总生存期仅为10.9个月。

转化后患者对化疗(铂-依托泊苷和紫杉烷类药物)有高反应率,但17例接受免疫治疗的患者无治疗反应。

此外,目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性,且该类患者发生小细胞肺癌转化的时间更晚。

虽然非小细胞肺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌很少见,但是对于靶向药物耐药后新增大的、新出现的病灶,有必要进行二次穿刺病理活检,看看是否转化为小细胞肺癌。

Lee等研究发现,RB1和TP53同时突变的肺腺癌患者有42.8倍更高的可能性在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌。

Lee研究了21名EGFR突变、经治疗后转化为小细胞癌的晚期肺腺癌病人,并对其中4名患者不同时期的不同病灶进行基因检测。研究发现,小细胞和腺癌细胞的基因分化早在初次靶向药治疗之前就发生了;这些患者在仍为腺癌时期就同时存在RB1和TP53基因的完全失活。RB1和TP53的同时失活在肺腺癌发生的概率为5%,与靶向治疗后转小细胞肺癌的概率类似。

研究人员进而对210份肺癌组织的RB和TP53失效情况进行对比,在17名发生转化和58名没有转化的病人中,在初始腺癌状态下这两个基因同时失活的人数分别为14和2。除了这两个基因失活外,转小细胞和未转小细胞对比组没有明显区别。

因此,同时带有EGFR、TP53、RB1三种突变的患者相比于其他EGFR突变患者更容易在治疗中出现小细胞肺癌转化,在治疗过程中发生耐药时需高度怀疑小细胞肺癌转化。

对于非小细胞肺癌经过EGFR靶向药治疗耐药转化为小细胞肺癌的患者,目前大多根据患者自身情况进行个体化治疗。

虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变,但EGFR基因不再主导蛋白质的产生,因而作用于蛋

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