肺癌热门靶点EGFR-TKI:迭代“三代同堂”造就百亿级潜力市场!

原标题:肺癌热门靶点EGFR-TKI:迭代“三代同堂”,造就百亿级潜力市场!

近十年来,随着基因及组织学等基础学科的进展,针对肺癌的治疗方法也在不断进步。尤其是以抑制EGFR或ALK 的分子靶向药物被批准用于治疗基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。EGFR持续成为肺癌治疗领域的热门靶点。

随着EGFR-TKI类药物治疗晚期NSCLC的各类研究层出不穷,相关证据也越来越多,多种权威指南推荐TKI治疗晚期NSCLC的范围涵盖晚期NSCLC的一线、二线和三线治疗甚至维持治疗。针对晚期NSCLC患者,EGFR-TKI已成为进展期EGFR突变阳性患者的标准治疗方式。

EGFR作为肺癌领域内热门靶点,EGFR-TKI适用于晚期NSCLC各阶段。据药融云数据库显示,目前在中国EGFR抑制剂上市药物已达到8个。其中包括3个一代药物,2个二代药物以及3个三代药物,形成了国内非小细胞肺癌治疗EGFR-TKI“三代同堂”的市场局面。

第一代 EGFR 酪氨酸激酶可逆性抑制剂,属于苯胺基喹唑啉类,可竞争性地抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶活化区域位点的结合,从而阻断下游的蛋白激酶B(PKB/AKT)、STAT通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAKP)激活途径,阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号转导通路。

治疗效果:采用第一代EGFR-TKI治疗后的大部分肺癌患者会在治疗后 1 年左右出现耐药,T790M突变出现在约 49%~63%获得性耐药患者的组织标本中,被认为是第一代TKI耐药的最主要原因。

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第二代EGFR-TKI与第一代不同的是其与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的,同时也是泛HER抑制剂,可以同时抑制EGFR、HER-2和HER-4三种受体磷酸化及其后续的激酶活性。

治疗效果:与第一代TKI 相比,第二代TKI具有作用靶点多,不良反应强的特点,这也奠定了其临床获益比第一代TKI更显著的大趋势,同时也面临患者耐受性差的难题。

第三代TKI主要通过与酪氨酸激酶结合域Cys797形成共价键结合而抑制信号通路的传导,避开T790M。

第三代EGFR-TKI药物相较于一二代药物,表现出更为优异的临床效果,促使第三代药物在全球快速替代一二代。

从药融云全球药物销售数据分析可以看到,在2016年之前,一代药物尤其是厄洛替尼、吉非替尼占市场主导地位;二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果,并且靶点多患者耐受性比较低,导致二代药物自上市之后表现欠佳。

三代药物主要以奥希替尼为主,其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效,并且能克服T790M 突变导致的耐药性,同时耐受性良好。

未来EGFR-TKI将主要以第三代药物为主,且由于患者众多市场庞大,也势必成为未来研发的热门药物。

中国三代EGFR-TKI相继进入医保,促使其快速替代一二代药物,整体市场呈现快速增长态势。

从药融云数据库中国EGFR-TKIs销售情况来看,埃克、吉非替尼(第一代)作为之前该市场的销售最大的两个药物,目前受到三个三代EGFR-TKI药物的挑战。

在2016年之前,EGFR-TKI主要以一代药物(吉非、厄洛、埃克替尼)为主,二代药物表现欠佳,并且自2016年吉非替尼进入医保后,价格大幅下降,并且伴随奥希替尼17年初上市,18年进入医保后,一二代药物市场将逐步被三代药物取代。

值得一提的是,阿美替尼是豪森药业自主研发的我国首个三代EGFR-TKI药物。从药融云中国药品审评数据库中可以看到,阿美替尼新药上市申请于2019年4月获得CDE承办受理,并于同月以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”被CDE纳入优先审评,然后于2020年3月正式获批上市。这也是继奥希替尼后,全球第二个获批上市的三代EGFR-TKI药物。

目前晚期NSCLC的EGFR-TKI市场主要由阿斯利康、BI、罗氏等外资企业主导。

中国已上市的八个EGFR-TKI有七个进入医保,自16年吉非替尼进入医保后价格竞争逐渐激烈,但未来市场空间依旧巨大。

目前,国内EGFR-TKI已上市三代共计8个通用名药物,未来审评及管线中竞争也较为激烈。

晚期NSCLC EGFR-TKI增量市场目前主要来自于三代药物的上市及普及,目前国内上市了奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼三款药物,其中阿美替尼2020年上市同年进入医保,伏美替尼2021年上市并同年进入医保,三款药物都进行了较大幅度的降价,但由于市场庞大,整体市场将维持较高的增速,并逐步成为市场的主导药物。

目前EGFR-TKI的仿制药主要企业有吉非替尼(齐鲁、正大天晴等),厄洛替尼(创诺)、阿法替尼等,但目前市场主要销量依旧来自于外资企业。

未来EGFR-TKI管线中主要是三代药物,目前竞争较为激烈。据药融云专业咨询团队整理,未来将有6家企业申报NDA,处于phase 1-3的药物超过30家。

肺癌患者多市场大,目前成熟如EGFR、ALK,潜力靶点如MET、RET、KARS等均将在NSCLC发挥重要作用。

精准医疗是肺癌诊治最鲜明的特点。靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的核心手段,尤其在EGFR、ALK等相对成熟的靶点,同癌异治已成为肺癌诊疗的主流模式,分期分层分级也为创新药投资提供更多的机会。

异癌同治是目前十分有前景的新兴靶向药研发方向之一,尤其在NTRK、RET等靶点,泛癌种特异性靶向药市场有望实现快速发展。

以PD-(L)1为代表的免疫疗法正逐步成为晚期肺癌的基础疗法,同时也正在向新辅助治疗、术后辅助治疗进阶。PD-(L)1双抗、新的免疫检查点抑制剂等新药疗法未来将在免疫耐药、小细胞肺癌(SCLC)等领域发挥重要作用。

随着非小细胞肺癌靶向药物可及性不断提升,药融云预估肺癌三代EGFR-TKI药物的市场规模将在未来三年达到峰值。百亿级肺癌热门靶向药物市场,具有巨大的市场需求和发展潜力。

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