Hepatology:仑伐替尼通过靶向FGFR4增敏抗PD-1治疗肝细胞癌

原标题:Hepatology:仑伐替尼通过靶向FGFR4增敏抗PD-1治疗肝细胞癌

近期,仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌(HCC)的临床试验显示出较强的客观缓解率(46%)。来自复旦大学附属华山医院的研究人员研究旨在阐明仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合机制,以筛选最优获益的患者人群。

在HCC患者中,仑伐替尼治疗的复发性肿瘤与原发肿瘤相比,表达程序性死亡配体1(PD-L1)较低,浸润调节性T淋巴细胞(Treg)较少。

在接受抗PD-1治疗的C57BL/6野生型小鼠中,当联合仑伐替尼治疗时,皮下肿瘤中的PD-L1表达和Treg浸润减少。

探索机制发现:一方面,成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是体外仑伐替尼下调PD-L1最关键的靶点。仑伐替尼阻断FGFR4-GSK3β促进了PD-L1的蛋白酶体途径降解,从而增强了干扰素-γ预处理的HCC细胞对T淋巴细胞杀伤的敏感性。另一方面,抗PD-1治疗后IL-2水平升高,但仑伐替尼治疗可以阻断FGFR4,抑制其下游信号转导和转录激活因子5(STAT5)磷酸化,减少幼稚T淋巴细胞向Treg分化。

最后对患者队列进行分析发现:虽然高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌拥有免疫耐受微环境,但在接受联合治疗时有更高的反应率。

研究表明,仑伐替尼可通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化以提高抗PD-1疗效。肿瘤中FGFR4表达水平和Treg浸润水平可作为指导仑伐替尼联合抗PD-1单抗治疗肝细胞癌的生物标志物。

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