ROS1基因融合突变肺癌的靶向治疗

近期我有几个男性肺癌患者都检测出ROS1融合突变,理论上ROS1融合突变检测阳性率只有1%—2%,且ROS1阳性肺癌多见于年轻女性。因此我们今天复习一下ROS1基因融合突变肺癌的靶向治疗。

ROS1(c-ros oncogene 1, receptor tyrosine kinase)属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因,在多种肿瘤细胞系中高表达。其基因重排最初是1987年在神经胶质细胞瘤中被发现。2007年Rikova等利用磷酸化蛋白质组学技术证实ROS1重排是NSCLC发生、发展中的驱动基因。

ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪氨酸激酶,其在人类中的生物学作用尚未明确,仍然是一个孤儿受体酪氨酸激酶,尚未找到已知的配体。人类的ROS1 基因定位于6q21 染色体,属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因,由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成,编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域,保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域,重排位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合,并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路,进而引起肿瘤的发生。

现有的研究表明,ROS1在NSCLC中突变率约为1%-2%。常见于年轻、不吸烟腺癌患者。ROS1与ALK有高度的同源性(大约50%的激酶域和75%的ATP结合位点同源)。在NSCLC中ROS1融合伙伴最常见的为CD74-,EZR-,SLC34A2-,SDC4-和TPM3-,其余均为ROS1融合基因少见融合伙伴。

2017年5月,《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章,纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法,开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究,他们对1万多名晚期癌症患者,接近300多种肿瘤进行基因二代测序,同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息,其中ROS1融合39例,其中NSCLC中ROS1常见融合伙伴占93.33%(16例CD74-,5例EZR-,4例SDC4-,2例SLC34A2-和1例TPM3-),少见融合伙伴占6

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