【佳学基因】得了肺癌为什么靶向检测首先EGFR?

:肺癌患者中,85%都是非小细胞肺癌,通常医生会建议这些病人做基因解码来看看是否使用靶向药物治疗,而医生首先建议患者检测EGFR,肺癌和EGFR之间到底有怎样千丝万缕的关系呢?

非小细胞癌中最常见就是“表皮生长因子受体”(EGFR)突变。EGFR是细胞增殖和信号传导的受体,它对表皮生长非常重要。如果没有EGFR信号,我们皮肤受伤后就无法正常愈合。

通常情况下,EGFR的作用是短期且受到严密控制的。所谓基因突变,就是由于种种原因EGFR无法被关闭,刺激细胞无休止地生长,最终有可能导致癌症发生,甚至肿瘤转移。

EGFR基因突变率与人种有很大的关系。亚洲女性EGFR突变率较高(61.1%),亚洲男性突变率也很高(44%),远高于欧洲男性患者的突变率8.2%。在基因突变的亚洲女性中,超过一半(60.7%)的患者从不吸烟。是不是觉得很不符合逻辑呢!这都是基因突变惹的祸!

20世纪的前二十年,是激酶抑制剂发展的黄金时期。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) 是一种跨膜蛋白。作为上皮生长因子(EGF)的受体,其在胞内激酶域的功能简言之就是分子组装机器的钥匙。首先把ATP这把钥匙插进钥匙孔(ATP结合口袋)启动机器,机器开始工作,流水线上包括MPAK,Akt和JNK通路,分子信号就像多米诺骨牌一样,被级联传导到各种效应分子,细胞工厂也开始了火热的工作,增殖、分化、迁移等等。

遗憾的是,再精巧的机器也可能功能紊乱,当致癌突变发生,肿瘤细胞中EGFR机器往往处于不停歇的超常工作状态,可想而知,细胞也就处于了无限增殖的亢进状态。

当基因解码看到这“生命工厂”的乱象,首先想到应该让这台失控的机器停下来。EGFR靶向药也随之诞生。2002年,吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙)上市。2005年,厄洛替尼(Erlotinib,特罗凯)上市。EGFR靶向药模拟了ATP这把钥匙与EGFR机器的匹配结合,是的钥匙没有启动机器的机会。巧妇难为无米之炊,EGFR的机器也就停下了,细胞的无限增殖也就得到了遏制。

结果也很理想,相比于标准化疗,EGFR靶向药具有更高的响应率,有效延长了很多癌症患者的生存时间,这些明星分子也成为了癌症患者的救星。

基因解码专家设想:如果能使EGFR靶向药更长久地占据在ATP结合口袋,从而使ATP彻底失去接近EGFR机器的机会,那么应该会有更好的效果吧。于是,第二代EGFR靶向药阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)相继问世。第二代靶向药通过共价反应基团与ATP结合口袋半胱氨酸残基Cys797产生不可逆结合,使得其占据在ATP结合口袋的时间大大延长。一把拔不出的钥匙,那么,EGFR机器似乎就应该永远的停下来了吧。

但是,事情发展得似乎不是那么简单,耐药的病例越来越多,肿瘤开始了反击:2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性。当基因解码专家重新检视这所发生的一切,惊讶地发现耐药肿瘤组织中EGFR苏氨酸T790往往会突变为甲硫氨酸(M),突变后EGFR对ATP的亲和力大大提高,相当于EGFR机器换了一把锁,普通的EGFR靶向药钥匙插入不进去了啊。

怎么办,换钥匙啊。第三代EGFR靶向药奥希替尼(Osimertinib)终于问世了。奥希替尼重新设计了分子骨架,可以与T790M突变后的EGFR钥匙孔产生更好的

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